• 和信治癌中心醫院資深臨床藥師 方麗華

癌症免疫治療 : 腫瘤疫苗 (預防篇 )

已更新:2021年10月15日

1971年尼克森總統頒佈的《國家癌症法案》,可以說是現代生物醫學與癌症相鬥爭的開始。法案促成了美國國立癌症中心的建立,讓癌症中心有了專項撥款以及和總統、國會直接溝通的權力。促進了更多癌症研究機構、國際合作以及癌症資料庫的建立。
但癌症的總體發病率和死亡率依然很高。不過人類對癌症的認識有了巨大的進步,也探索了許多新的治療方法。這其中最突出的一類就是免疫療法,它的原理是利用我們自身免疫系統來清除腫瘤。除手術外,放療和化療是治療腫瘤最常用的療法,但這些方法在殺滅腫瘤細胞的同時也殺死了正常細胞,給身體帶來巨大傷害。那相比之下,免疫療法的最大優勢就是它可以避開正常組織,有選擇地專門攻擊癌症細胞。

疫苗的原理


當某種外來的入侵者,比如細菌或病毒感染人體的時候,我們的免疫系統會記住入侵者的特徵(細胞表面抗原),這樣以後如果再遇到一樣的入侵者,免疫系統就能快速而強烈地把入侵者消滅。疫苗就是先把那些帶有病原體特徵,利用減毒後的病毒或細菌、或其蛋白片段注入人體,先讓免疫系統記住這些特徵,等真的病原體入侵時,免疫系統就能在星星之火燎原之前把它消滅。
換個角度想一下,如果把癌細胞也當成像細菌如肺結核、天花那樣。依據這樣的概念的應用於腫瘤疫苗上。子宮頸癌疫苗是發展最為成功的案列。人類乳突病毒會感染表皮與黏膜組織,大概有30到40類型的HPV會透過性行為傳染到生殖器及周邊皮膚,而其中又有些會引起性器疣。有些HPV類型,可能發展成為癌前病變,甚至是變成侵襲性癌症。經研究99.7%的子宮頸癌,都是因感染HPV所造成[1]。

HPV在鱗狀上皮的生命週期。HPV僅在角質形成細胞進行分化時,感染角質形成細胞,才漸進成轉成癌細胞。
HPV在鱗狀上皮的生命週期。HPV僅在角質形成細胞進行分化時,感染角質形成細胞,才漸進成轉成癌細胞。
2006年第一個子宮頸癌疫苗在美國上市了。是葛蘭素史克下的Cervarix (只針對16,18型HPV)。緊跟著上市的是美商默沙東Gardasil (針對6/11/16/18型)。女性只需要注射三次宮頸癌疫苗,可減少60-70%的子宮頸癌發生率的風險。目前也有預防範圍略有不同的新產品問世,Gardasil 9價疫苗於 2017年,刊登於Lancet 的一篇在18個國家,對14,215位女性的追蹤證實了,它可預防9種HPV 病毒所引起的子宮頸癌、生殖器疣(尖型濕疣)、子宮頸上皮內贅瘤、子宮頸原位腺癌、外陰上皮內贅瘤、陰道上皮內贅瘤。同時也降低了90%的子宮頸癌。
和其他疫苗的誕生原理一樣,子宮頸癌疫苗的發明得益于子宮頸癌致病病毒的發現,上世紀70年代,德國科學家 Harald 第一次提出,宮頸癌的罪魁禍首可能是人類乳突病毒 HPV,經過了20年,他的理論逐漸得到了證實。這也讓宮頸癌成為現在所有人類癌症中唯一一個病因明確的癌症。Harald 的發現促成了宮頸癌疫苗的誕生。2006-2007年,默沙東和葛蘭素史克發明的疫苗,相繼在美國和歐洲上市。

腫瘤疫苗發展的困難


疫苗預防的思路聽起來還挺簡單的。可為什麼直到2006年才出了第一款癌症疫苗呢?又為什麼不能把類似的方法用在更多的癌症預防上呢?
因為,子宮頸癌疫苗的成功其實是種種幸運共同造就的,而對於其他癌症,就沒那麼幸運了。可從三個方面來解釋:
1. 子宮頸癌是現在唯一一個病因明確的癌症,致病機轉十分單一,幾乎99.7%的宮頸癌都是由 HPV 病毒感染引起的。但是,反觀大多數癌症,它們的病因就很複雜、難以研究了。簡單地說,癌症是多基因變異導致的。到底是什麼導致的突變,突變的規模多大? 都不清楚。再加上巨大的個體性差異,研究工作就更困難了。連致病機理最單一的子宮頸癌,從假設到理論的證實都花了20年,就更不用說其他複雜的癌症研究了。
2. HPV 病毒並不“兇殘”。首先,HPV 感染其實很普遍,女性一生中感染 HPV 的可能性高達40%-60%,只不過大多數感染都會在8個月內自行消失,而且2年以上的持續感染才有可能引起癌變。其次,HPV很容易被免疫系統殺死,一般來說,正常的免疫反應強度就足以消滅 HPV。但是其他癌症病變是非常頑固的,免疫系統無法快速有效地一舉殲滅癌細胞。一旦免疫系統開始疲憊,有些癌症細胞會反過來抑制免疫系統的活力。這樣,癌細胞就不斷壯大,最終戰勝免疫系統。
況且有些癌細胞還非常狡猾,它們常常偽裝成正常細胞,或者不斷改變自己的特徵(細胞表面抗原),躲過了免疫系統的巡查。基於以上的這些原因,我們體內免疫系統經常在對抗中輸給了腫瘤。不過,認清了這些原因後,科學家也發展了相應的對策。既然腫瘤很會偽裝,那我們就提高偵查能力;既然免疫系統戰鬥力不足,那我們就提高免疫啟動水準。正是基於這兩點,治療性疫苗應運而生。

後記

子宮頸癌的發生率不高,是政府花錢鼓勵每年抹片檢查,為篩出早期病人,來降低其發生率。為何政府每年要花這麼多錢做抹片篩檢,因為子宮頸癌對化療沒甚麼效,能在早期診斷患有子宮頸癌前期,一般而言,只需要將病灶處進行圓錐切除(conization)。 子宮頸癌末期,過去病人身上是臭氣沖天,生不如死。我過去的觀察,許多病人的男人常會從此失蹤,不再照顧病人。9價子宮頸疫苗,亦可避免一些常見性病。1萬元的疫苗花費,特別應給弱勢家庭的孩子施打,因為她們最有可能很早就有性生活或多重性伴侶。

Reference
1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 1999, 189 (1): 12–9.
2.Huh WK, Joura EA, Giuliano, AR, et al. Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16–26 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2017; published online Sept 5. http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(17)31821-4.



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Ralph Steinman 是一個出生在加拿大的猶太人,有著傳奇的人生。 首要的,樹突細胞的發現讓他成為現代免疫學的重要奠基人之一。其次,他和諾貝爾獎之間的故事成就了諾貝爾獎歷史上的一個特例。最後,也是最具傳奇色彩的,Ralph Steinman 用他的畢生研究成果拯救了他自己,創造了胰腺癌存活時間上的一個奇跡,也為探索癌症的新療法提供了寶貴的實驗資料。 Ralph Steinman 是個不